Una nuova scoperta rivela le differenze chiave nella risposta allo stress nel cervello tra maschi e femmine

Uno studio recente guidato dal gruppo del prof. Marco Bortolato, University of Florida, in collaborazione con la prof. Simona Scheggi, Università di Siena, fornisce informazioni cruciali su quali meccanismi molecolari del cervello siano coinvolti nella risposta allo stress acuto ed evidenzia perché maschi e femmine possono percepire lo stress in modo diverso. Gli uomini tendono ad avere risposte più aggressive allo stress acuto, mentre le donne hanno una maggiore tendenza a interiorizzare le proprie risposte, e questo potrebbe essere alla base della maggiore prevalenza della depressione nel sesso femminile. Capire perché le donne siano più suscettibili a sviluppare ansia e depressione è fondamentale per identificare terapie mirate. Questo studio potrebbe aiutare a identificare nuovi farmaci che modulano specificatamente le risposte allo stress.

Il cervello produce un neurosteroide chiamato allopregnanolone, o AP, in risposta allo stress acuto, la cui sintesi si basa su un enzima chiamato 5α-reduttasi, o 5αR, che esiste in due forme principali: 5αR1 e 5αR2. Utilizzando studi sugli animali, i ricercatori hanno mostrato come funzionano questi enzimi, evidenziando le differenze biologiche nelle risposte allo stress tra maschi e femmine. Lo studio ha rivelato che lo stress acuto aumenta i livelli di 5αR2 – ma non 5αR1 – nella corteccia prefrontale del cervello dei ratti maschi. Le ratte femmine, tuttavia, non hanno mostrato tale cambiamento, evidenziando una significativa differenza sesso-specifica nel modo in cui lo stress può essere gestito a livello molecolare.

I ricercatori hanno scoperto che l’enzima 5αR2 è essenziale per produrre AP durante lo stress, mentre l’attività dell’enzima 5αR1 aiuta a mantenere i livelli basali di questo neurosteroide.

Quando i ricercatori hanno ridotto l’enzima 5αR2 nei ratti maschi, questi animali erano meno coinvolti e più lenti nel rispondere sia allo stress acuto che agli stimoli gratificanti. Tuttavia, la somministrazione di AP ha ripristinato questa capacità, sottolineando l’importanza dell’enzima. L’analisi trascrittomica ha dimostrato che durante lo stress, 5αR2 stimola la produzione di proteine nei neuroni degli animali e supporta le cellule del cervello aiutandolo ad adattarsi in modo più efficace.

Nella Figura: Lo stress acuto induce l'enzima 5αR2 nella corteccia prefrontale dei ratti maschi.

Cadeddu, R., Braccagni, G., Floris, G., Branca, C., Corridori, E., Salviati, S., Sánchez, P., Santovito, L. S., Torres, J. M., Ortega, E., Pinna, G., Moos, P. J., Scheggi, S., & Bortolato, M. (2025). Prefrontal 5α-reductase 2 mediates male-specific acute stress response. Science advances, 11(4), eadr0563. https://doi.org/10.1126/sciadv.adr0563